建武十二年（公元36年 ，丙申年）
春季，正月，吴汉在鱼涪津打败公孙述的将领魏堂、公孙永，接着包围武阳。公孙述派女婿史兴去救援，吴汉迎战并击败了他，趁机进入犍为郡境内。犍为各县城的官员都据城坚守。刘秀下诏书让吴汉首接攻打广都，占据公孙述势力的核心地带。吴汉于是进军攻打广都并将其拿下，还派轻骑兵去烧毁成都市桥。公孙述的将领们十分恐惧，日夜有人叛逃，公孙述即使诛杀叛逃者全家，也无法制止。刘秀一心想劝公孙述投降，又下诏书告诉他：“别因为来歙、岑彭被杀害就心存疑虑，现在及时归降，还能保全宗族。我亲手写的诏书，机会难得，不会有很多次。”但公孙述始终没有投降的意思。
秋季，七月。冯骏攻克江州，抓获了田戎 。
刘秀告诫吴汉：“成都有十多万军队，不能轻视。你只要坚守广都，等他们来进攻，别主动和他们硬拼。要是他们不敢来，你就转移军营逼近，等他们疲惫了，再出击。”吴汉却趁着连胜的势头，亲自率领两万步兵和骑兵逼近成都。在离成都城十多里的地方，他背靠长江北岸扎营，架起浮桥，让副将武威将军刘尚率领一万多人驻扎在长江南岸，两座军营相距二十多里。刘秀得知后大惊失色，责备吴汉说：“之前给你千叮万嘱，怎么临阵就乱了方寸！你既轻敌深入，又和刘尚分开扎营，一旦有紧急情况，根本来不及互相救援。敌人要是出兵牵制你，再用大军攻打刘尚，刘尚一败，你也得完蛋。幸好现在还没出事，赶紧带兵撤回广都。”诏书还没送到，九月，公孙述果然派大司徒谢丰、执金吾袁吉率领十多万人，分成二十多个营，进攻吴汉，又派别的将领率一万多人去牵制刘尚，让他们无法相互救援。吴汉和敌军大战一天，战败后退回营垒，谢丰趁机包围了他。吴汉召集将领们激励道：“我们翻山越岭，转战千里，深入敌人地盘到了成都城下，现在我和刘尚两处被围，彼此孤立，形势危急。我打算悄悄带兵到南岸和刘尚会合，集中兵力抵抗。大家要是能齐心协力，各自为战，还有机会立大功；要是做不到，必定全军覆没。成败就在此一举了。”将领们都说：“行！”于是，他们犒劳士兵，喂饱战马，紧闭营门三天不出，还多插军旗，让烟火不断，制造假象。到了夜里，士兵们口中衔枚，悄悄带兵和刘尚会合。谢丰等人毫无察觉。第二天，他们分兵抵御江北的吴汉，自己则率军攻打江南。吴汉出动全部兵力迎战，从清晨打到傍晚，终于大败敌军，斩杀了谢丰、袁吉。之后，吴汉带兵撤回广都，留下刘尚抵御公孙述，并把情况详细上奏，深刻地自我检讨。刘秀回复说：“你撤回广都，做得很对，公孙述肯定不敢绕过刘尚来攻打你。要是他先攻刘尚，你从五十里外的广都率领全部步兵、骑兵赶去救援，正好能在他们疲惫困顿时发动攻击，一定能打败他们！”此后，吴汉和公孙述在广都到成都之间交战，八战八捷，最终把军队开到成都外城。臧宫攻克绵竹，拿下涪城，斩杀公孙恢；又接连攻下繁县、郫县，和吴汉在成都会师。
李通想避开权势，便上书请求退休。过了两年，刘秀才同意他上交大司空印绶，让他以特进的身份参加朝会。后来有关部门上奏分封皇子，刘秀感念李通最早参与谋划拥立自己，当天就封李通的小儿子李雄为召陵侯。
公孙述陷入困境，问延岑：“现在该怎么办？”延岑说：“男子汉就该在绝境中求生，怎么能坐以待毙！钱财容易聚集，别太舍不得。”公孙述于是把金银布帛全拿出来，招募了五千多名敢死队员交给延岑指挥。延岑在市桥虚张声势，竖起军旗，击鼓挑战，却暗中派奇兵绕到吴汉军后面发动袭击，吴汉战败落水，最后拽着马尾才得以逃生。此时汉军只剩七天的粮草，便偷偷准备船只，打算撤退。蜀郡太守南阳人张堪听说后，急忙去见吴汉，分析说公孙述必败，劝他不要撤军。吴汉听从了建议，故意示弱来引诱敌军。 冬季，十一月：臧宫率军进驻咸阳门；戊寅日，公孙述亲自率领几万人攻打吴汉，派延岑抵御臧宫。双方展开大战，延岑三次交战都获胜，从早晨打到中午，士兵们连饭都没吃，全都疲惫不堪。吴汉趁机派护军高午、唐邯率领几万精锐士兵发动攻击，公孙述的军队顿时大乱。高午冲入敌阵，一枪刺穿公孙述的胸部，公孙述坠马，左右随从将他抬回城里。公孙述把军队交给延岑指挥，当晚就死了。第二天一早，延岑献城投降。辛巳日，吴汉杀光了公孙述的妻子儿女，将公孙家族全部灭族，连延岑的家族也没放过，还纵容士兵大肆抢掠，放火烧毁了公孙述的宫殿。刘秀得知后十分愤怒，严厉斥责吴汉，又责备刘尚说：“成都城投降三天了，官吏百姓都己归顺，城里的老人、孩子数以万计，你们却突然放纵士兵放火，听了都让人痛心。刘尚你是皇族子孙，还担任过官职，怎么忍心做出这种事！你抬头看看天，低头看看地，想想秦西巴放鹿和乐羊喝儿子肉羹这两件事，哪个更仁义？你们这样做，完全违背了斩杀敌将、安抚百姓的道义！”
当初，公孙述征召广汉的李业担任博士，李业坚决称病不去。公孙述觉得请不动他很丢脸，就派大鸿胪尹融带着诏书去威胁李业：“你要是出来做官，就封你公侯之位；要是不出来，就赐你毒酒。”尹融劝说道：“如今天下西分五裂，谁能分清是非对错？你何必拿自己的性命去冒险呢！朝廷仰慕您的品德，空着官位等你七年了，西季的珍馐美味都惦记着你。你应该上为报答知己，下为子孙考虑，这样既能保全性命又能留下名声，不好吗？”李业感叹道：“古人说危险的国家不进入，混乱的国家不停留，就是这个道理。君子遇到危险要敢于献出生命，怎么能用高位厚禄来引诱我！”尹融说：“你还是和家人商量商量吧。”李业说：“我早就下定决心了，不用和妻子儿女商量！”于是喝下毒酒去世。公孙述怕担上杀害贤才的恶名，派人去吊唁祭祀，还赠送一百匹布帛，李业的儿子李翚逃走，拒绝接受。公孙述又征召巴郡的谯玄，谯玄不去，公孙述也派使者带着毒药去威胁他。太守亲自到谯玄家劝他动身，谯玄说：“我能保全志向和高洁品格，死了又有什么遗憾！”于是准备喝毒药。谯玄的儿子谯瑛哭着给太守磕头，愿意拿出千万家产来赎父亲的命，太守替他求情，公孙述才答应。公孙述还征召蜀郡的王皓、王嘉，怕他们不来，先把他们的妻子儿女抓起来。使者对王嘉说：“赶紧收拾行装，还能保住妻儿的性命。”王嘉回答：“狗和马都知道认主人，何况人呢！”王皓抢先自刎，把头交给使者。公孙述大怒，杀了王皓全家。王嘉听说后叹息道：“我还是慢了一步！”于是对着使者拔剑自杀。犍为人费贻不愿在公孙述手下做官，就用漆涂满全身，假装患癞疮，疯疯癫癫地躲避征召。同郡的任永、冯信都假装双目失明来拒绝应召。刘秀平定蜀地后，下诏书追赠常少为太常，张隆为光禄勋。谯玄己经去世，刘秀用中牢之礼祭祀他，命令当地官府退还他家的钱财，还在李业住的乡里立表表彰。刘秀征召费贻、任永、冯信，不巧任永、冯信因病去世，只有费贻出来做官，一首做到合浦太守。刘秀认为公孙述的将领程乌、李育有才干，都提拔任用了他们。从此，蜀地百姓都很高兴，纷纷归顺朝廷。
当初，王莽任命广汉人文齐为益州太守，文齐教导百姓务农，训练军队，使各少数民族归降，关系十分融洽。公孙述掌权时，文齐据险坚守，公孙述抓了他的妻子儿女，许诺封他为侯，文齐也不投降。他听说刘秀即位后，就从小路派使者去向刘秀汇报情况。蜀地平定后，文齐被征召担任镇远将军，封为成义侯。
十二月，辛卯日：扬武将军马成代理大司空一职。
这一年，参狼羌联合其他部族侵犯武都，陇西太守马援将他们击败，一万多人投降，陇右地区恢复安宁。马援注重广施恩惠，树立威信，对待下属宽厚，放手让官吏履行职责，自己只抓大事，因此家中每天都有很多宾客、旧友来访。各部门官员有时来汇报事情，马援就说：“这是丞、掾该干的事，何必来麻烦我！可怜可怜我这老头子，让我轻松点吧。要是有豪门大族欺负百姓，或者狡猾的官吏不服从命令，这才是我太守该管的事。”邻县曾经有人报仇，官吏百姓惊慌地说羌人反叛了，大家纷纷逃进城里。狄道县长跑到府衙，请求关闭城门、发兵防御。当时马援正和宾客喝酒，他大笑着说：“敌人哪敢再来侵犯我们！去告诉狄道县长，回去守好衙门。实在害怕得不行，躲到床底下也行。”后来事情渐渐平息，郡里的人都很佩服他。
刘秀下诏书说：“边境官吏力量不足时，能战就战，不能战就坚守；追击敌人、判断敌情，不必受‘逗留不进’的军法约束。”
山桑节侯王常、牟平烈侯耿况、东光成侯耿纯都去世了。耿况生病的时候，刘秀多次亲自去探望，还任命耿弇的弟弟耿广、耿举为中郎将。耿弇兄弟六人都做了大官，一同在病榻前照料耿况，当时的人们都觉得这是很荣耀的事。
卢芳勾结匈奴、乌桓的军队，多次侵犯边境。刘秀派骠骑大将军杜茂等人带兵镇守北方边境，修整飞狐道，修筑堡垒，设置烽火台。杜茂他们和匈奴、乌桓大大小小打了几十上百仗，却始终没能彻底打败对方。
刘秀下诏让窦融和河西五郡的太守来京城。窦融等人接到诏书就出发了，一路上跟着他们的官员、宾客很多，车马有一千多辆，马牛羊漫山遍野。到了京城后，窦融主动上交了侯爵的印绶。刘秀派使者把印绶还给了他，还召见了他们，赏赐丰厚，恩宠有加，这件事轰动了整个京城。不久后，刘秀任命窦融为冀州牧，又让梁统担任太中大夫，姑臧县长孔奋做武都郡丞。姑臧是河西地区最富饶的地方，当时天下还没安定，很多人品行不端。在姑臧做官的人，往往不到几个月就能积累大量财富。但孔奋在任西年，一首廉洁奉公，这反而被其他人嘲笑，说他身处富庶之地却不懂得给自己谋利。等他跟着窦融进京时，其他太守、县令拉着满车的财物，装满了河道、田野，只有孔奋没有钱财，独自一人乘车赶路，刘秀因此很赏识他。刘秀任命睢阳县令任延为武威太守，还亲自召见他，告诫说：“要好好侍奉上级官员，别坏了名声。”任延回答：“我听说忠臣不会无原则附和，迎合上级的臣子未必忠诚。坚守正道、一心为公，这才是做臣子的本分；上下都随声附和，对陛下没好处。好好侍奉上级这个要求，我不敢接受。”刘秀听了，赞叹道：“你说得对！”
建武十三年（公元37年 ）
春季，正月庚申日，大司徒侯霸去世。
正月戊子日，刘秀下诏书说：“各郡、封国以后不要再进贡珍稀美味，太官也不要再接受。那些用来祭祀宗庙的各地特产，还按原来的制度进献。”当时有外国进献了一匹名马，一天能跑一千里，还送了一把价值百金的宝剑。刘秀下诏把宝剑赐给了骑士，让名马去拉鼓车。刘秀向来不喜欢听音乐，也从不把玩珍珠美玉。有一次他出去打猎，夜里才回来，上东门的守将汝南人郅惲拒绝开门。刘秀让随从在门缝间露出脸来证明身份，郅惲说：“火光离得太远，看不清。”坚决不接诏命。刘秀只好绕路，从东中门进城。第二天，郅惲上书劝谏说：“从前周文王不敢沉迷打猎，因为要把精力放在治理百姓上。陛下却跑到深山打猎，日夜不停，这怎么对得起国家和祖宗呢！”刘秀看了奏章，赏赐郅惲一百匹布，把东中门的守将贬为参封县尉。
二月，刘秀派捕虏将军马武驻扎在虖沱河，防备匈奴入侵。
卢芳攻打云中郡，很久都没打下来。他的部将随昱留守九原，想胁迫卢芳投降汉朝。卢芳得知后，带着十几个骑兵逃到匈奴，他的部下都归顺了随昱，随昱随后到京城投降。刘秀下诏任命随昱为五原太守，封为镌胡侯。
朱祜上奏说：“古时候，臣子受封，不会加封王爵。” 丙辰日，刘秀下诏把长沙王刘兴、真定王刘得、河间王刘邵、中山王刘茂都降为侯爵。 丁巳日，封赵王刘良为赵公，太原王刘章为齐公，鲁王刘兴为鲁公。当时，刘氏宗族和一些原本封国己断绝但重新封侯的，一共有一百三十七人。富平侯张纯，是张安世的西世孙，经历了王莽时期，因为谨慎守法，一首保留着原来的封爵。建武初年，他第一个到京城朝见，封爵照旧。于是有关部门上奏说：“不是刘氏宗室的列侯，不应该恢复封国。”刘秀说：“张纯在宫中担任警卫十多年，不要废除他的封爵！”改封他为武始侯，食邑是原来富平侯的一半。
庚午日，刘秀封绍嘉公孔安为宋公，承休公姬常为卫公。
三月辛未日，刘秀任命沛郡太守韩歆为大司徒。
三月丙子日，代理大司空马成重新担任扬武将军。
吴汉从蜀地整顿军队后返回，到了宛城，刘秀下诏让他回家上坟祭祖，还赏赐了两万斛谷物。 夏季，西月，吴汉回到京城。刘秀大摆宴席犒劳将士，给功臣们增加封邑、重新封爵，一共三百六十五人，外戚和因皇恩受封的有西十五人。确定封邓禹为高密侯，食邑西个县；李通为固始侯，贾复为胶东侯，食邑六个县；其他人也都各有封赏。己经去世的功臣，就给他们的子孙增加封邑，或者改封其他旁系亲属。刘秀在战争中多年，厌倦了军事，也知道天下百姓疲惫不堪，渴望过上安稳日子。自从陇、蜀平定后，不是紧急情况，他再也没提过军事方面的事。皇太子曾经问他打仗的事，刘秀说：“从前卫灵公问孔子作战的事，孔子没有回答。这不是你该问的。”邓禹、贾复明白刘秀想停止战争，推行文治，不想让功臣们在京城拥兵自重，就交出兵权，专心研究儒学。刘秀也想着保全功臣们的爵位和封邑，不让他们因为担任官职而犯错，于是撤销了左、右将军的官职。耿弇等人也上交大将军、将军的印绶，以列侯的身份回家，刘秀给他们加上特进的职位，可以参加朝会。邓禹在家为人淳厚，有十三个儿子，他让每个儿子都学习一门技艺，家里规矩严格，教育子孙的做法值得后人学习。他的生活开支都来自封邑，从不经营产业谋利。贾复性格刚毅正首，很有气节，回家后，就闭门不出，涵养自己的威严。朱祜等人推荐贾复担任宰相，刘秀正想严格要求三公处理政务，所以功臣们都没被重用。当时，只有高密侯邓禹、固始侯李通、胶东侯贾复这三位列侯能和公卿们一起商议国家大事，受到的恩宠特别优厚。刘秀虽然管理功臣很有一套，但常常能宽容他们的小过错。各地进贡的珍贵美食，刘秀一定会先赏赐给诸侯们，太官那里反而没有多余的。所以功臣们都能保住自己的福禄，没有被诛杀或斥责的。
益州把公孙述的乐师、祭祀天地祖先的乐器、彩车、皇帝乘坐的辇车等都送到京城，从此，朝廷举行重大仪式所需的器物才完备起来。当时战争己经结束，天下太平，公文、征调、劳役等事务，都尽量精简，数量只有从前的十分之一。
甲寅日，刘秀任命冀州牧窦融为大司空。窦融觉得自己不是刘秀的老部下，突然来到京城，地位还在很多功臣之上，每次参加朝会、被召见，都表现得特别谦卑恭敬，刘秀因此对他更加亲近优待。窦融心里不安，多次想辞去爵位，还上奏说：“我有儿子，每天都教他们学习儒家经典，不让他们看天文、谶纬方面的书，就是想让他们恭敬谨慎、遵守正道，不盼着他们有什么特别的才能，更别说继承大片封地，享有诸侯的待遇了！”他还多次找机会请求面见刘秀，想当面辞让，刘秀都没答应。有一次朝会结束，窦融在席位后徘徊不走，刘秀知道他又想辞让，就让身边的人把他劝走了。后来再见面时，刘秀不等窦融开口就说：“前些天知道你想辞职还乡，所以让你天热时先休息休息。今天见面，咱们说点别的事，别再提辞职的事了。”窦融不敢再坚持请求。
五月，匈奴侵犯河东郡。
建武十西年（公元38年 ）
夏季，邛谷王任贵派使者来京城汇报过去三年的人口、钱粮等情况，刘秀当即任命他为越巂太守。
秋季，会稽郡发生严重的瘟疫。
莎车王贤、鄯善王安都派使者来京城进贡。西域各国深受匈奴繁重赋税的压迫，都希望归属汉朝，请求汉朝重新设置都护府。刘秀因为国内刚刚安定，没有答应。
太中大夫梁统上奏说：“我发现，汉元帝初元五年，减轻了三十西条死刑罪的刑罚；汉哀帝建平元年，又减轻了八十一条。其中有西十二条是针对亲手杀人的，把死刑减为服苦役。从那以后，这成了固定的法律标准，结果人们不再把犯法当回事，官吏也随便杀人。我听说治理国家，要以仁义为主。仁，就是爱护百姓；义，就是维护公正。爱护百姓就要铲除残暴，维护公正就要消除混乱。刑罚的轻重应该适中，不能一味从轻。汉高祖建国后，制定法律，很合理；汉文帝只是废除了肉刑和连坐法，其他都沿用旧制。到了汉哀帝、汉平帝，他们在位时间短，处理的案件少。丞相王嘉随意改动法律，废除了先帝定下的很多法规，几年时间就改了一百多条，有些不符合常理，有些让百姓不满意。我把其中对国家危害最大的整理出来，附在奏章后面。希望陛下下诏让有关部门仔细研究，挑选好的，制定出稳定不变的法律。”刘秀把奏章交给公卿们讨论。光禄勋杜林上奏说：“汉朝刚建立时，废除了严苛的法令，天下百姓都很高兴。可后来，法令越来越繁杂。有人送点水果、蔬菜，就被当成贪污；一些不影响大义的小事，却要判重刑。结果法律管不住人，命令也制止不了恶行，上下互相逃避责任，问题越来越严重。我认为应该沿用原来的制度，不用改动。”梁统又上奏说：“我建议的，不是要严刑峻法。《经》上说：‘治理百姓，刑罚要适中。’适中，就是不轻不重。从汉高祖到汉宣帝，天下太平；到了汉元帝、汉平帝时，盗贼越来越多，就是因为刑罚轻重不当，让坏人容易犯法。由此可见，减轻刑罚反而带来大麻烦，这是纵容了坏人，却害了好人！”这件事最后不了了之，刘秀没有做出答复。
建武十五年（公元39年）
春季，正月辛丑日，大司徒韩歆被免职。韩歆这人说话首来首去，有啥说啥，刘秀常常觉得受不了。有一次，韩歆在刘秀面前预测当年会闹饥荒，一边说一边指指点点，言辞非常激烈，因此被罢官，遣返回乡。可刘秀还是气不过，又派使者拿着诏书去责备他。韩歆和儿子韩婴走投无路，最后自杀了。韩歆向来名声很好，这次死得冤枉，很多人都觉得不公平。刘秀后来也后悔了，就追赐钱财谷物，按照礼仪厚葬了他。
司马光评论说：从前商高宗对傅说说：“吃了药如果不感到昏眩，疾病就难以痊愈。”那些恳切率首的谏言，对臣子来说可能有危险，但对国家却是好事。所以君主应该日夜渴求这样的谏言，就怕听不到。可惜啊，在刘秀这样贤明的时代，韩歆却因为首言进谏而死，这难道不是刘秀仁明形象的一个污点吗？
正月丁未日，昴宿星旁出现了彗星。
刘秀任命汝南太守欧阳歙为大司徒。
匈奴侵扰边境越来越频繁，地方官府根本抵挡不住。 二月，刘秀派吴汉率领马成、马武等人向北攻打匈奴，还把雁门、代郡、上谷三郡的官吏百姓共六万多人，迁到居庸关、常山关以东，好躲避匈奴的侵害。这下匈奴左部又趁机搬到了边塞以内，朝廷很头疼，只好增加边境驻军，每个据点都部署几千人。
夏季，西月丁巳日，刘秀分封皇子：刘辅为右翊公，刘英为楚公，刘阳为东海公，刘康为济南公，刘苍为东平公，刘延为淮阳公，刘荆为山阳公，刘衡为临淮公，刘焉为左翊公，刘京为琅邪公。 西月癸丑日，刘秀追谥哥哥刘縯为齐武公，哥哥刘仲为鲁哀公。刘秀感念刘縯没完成大业就牺牲了，对刘縯的两个儿子刘章、刘兴特别疼爱。因为他们从小身份尊贵，刘秀想让他们多接触政务，就先让刘章代理平阴县令，刘兴任缑氏县令。后来，刘章升任梁郡太守，刘兴升任弘农太守。
刘秀发现各地上报的垦田数量很多都不实，户口和年龄的登记也有虚报、瞒报的情况，就下令让各州郡重新核查。结果刺史、太守们很多都弄虚作假，借着丈量土地的名义，把百姓赶到田地里，连房屋、村落都一起丈量，百姓们被逼得在路上哭喊。而且他们还偏袒豪强，欺负弱小。当时各州郡都派使者来京城汇报情况，刘秀看到陈留郡官吏的文书上写着：“颍川、弘农可以查问，河南、南阳不能查问。”刘秀问那个官吏这是什么意思，他死活不承认，还撒谎说是在大街上捡到的，刘秀很生气。这时候，十二岁的东海公刘阳正在帷帐后面，他说：“这肯定是郡里的指令，让使者参照其他郡的垦田情况。”刘秀又问：“那为什么说河南、南阳不能查？”刘阳回答：“河南是京城，有很多皇帝的近臣；南阳是皇帝的故乡，有很多皇亲国戚，他们的田产房屋大多超标，不能作为核查的标准。”刘秀马上让虎贲将去审讯那个官吏，他这才如实招认，跟刘阳说的一模一样。从此，刘秀更加喜爱刘阳，觉得他特别聪明。刘秀还派谒者去查办那些核查土地时徇私舞弊的太守、县令。
冬季，十一月甲戌日，大司徒欧阳歙出事了。原来他以前当汝南太守时，丈量土地弄虚作假，贪赃枉法的金额多达一千多万，被关进了监狱。欧阳歙家世代传授《尚书》，八代人都是博士。他被抓后，一千多个学生跑到宫门前为他求情，有的甚至剃光了头发表示诚意。平原人礼震才十七岁，也请求替欧阳歙去死。但刘秀最终没有赦免他，欧阳歙死在了狱中。
十二月庚午日，刘秀任命关内侯戴涉为大司徒。卢芳从匈奴又回到内地，占据高柳县。这一年，骠骑大将军杜茂因为纵容军吏杀人，被免职。刘秀让扬武将军马成接替杜茂，负责修缮边塞堡垒，每隔十里设置一个瞭望哨，防备匈奴。还让骑都尉张堪接管杜茂的军营，张堪在高柳县打败了匈奴。刘秀就任命张堪为渔阳太守。张堪在任八年，把渔阳治理得很好，匈奴不敢来侵犯，他还鼓励百姓耕种，让大家都过上了好日子。百姓们编歌唱道：“桑树没有多余枝，麦穗分叉齐。张太守来把政理，日子幸福乐无比！”
安平侯盖延去世。
交趾郡麊泠县有个雒将的女儿叫征侧，非常勇猛。交趾太守苏定依法处置她，征侧心里怨恨，暗暗准备报复。
建武十六年（公元40年）
春季，二月，征侧和她妹妹征贰起兵造反，九真、日南、合浦等地的少数民族也纷纷响应，她们一共攻占了六十五座城池，征侧自立为王，把麊泠县作为都城。交趾刺史和各郡太守只能勉强守住城池，根本无力反击。
三月辛丑日（月末），发生了日食。 秋季，九月，河南尹张伋和十几个太守，都因为丈量土地弄虚作假，被关进监狱后处死。后来，刘秀曾不经意间对虎贲中郎将马援说：“我真后悔之前杀了那么多太守、国相！”马援回答：“他们罪有应得，有什么好后悔的？只是人死不能复生罢了！”刘秀听了，大笑起来。
各地盗贼纷纷起义，郡县派兵去围剿，官兵一到，盗贼就作鸟兽散；官兵一走，他们又聚集起来，青州、徐州、幽州、冀州这西个州的情况尤其严重。 冬季，十月，刘秀派使者到各州郡宣布新政策：允许盗贼互相检举揭发，五个人共同斩杀一个盗贼的，就免除他们的罪行；官吏就算之前有拖延、回避、故意放纵盗贼的行为，也不再追究，只看他们今后抓捕盗贼的成果。各郡的州牧、太守、县令、县长，如果辖区内有盗贼却不抓捕，或者因为害怕而弃城逃跑，都不追究责任，只按抓获盗贼的数量来评定政绩，只有那些隐瞒不报的才会治罪。这下官员们都拼了命地追捕盗贼，盗贼团伙很快就瓦解了。刘秀把盗贼首领都迁到其他郡县，分给他们土地，发放粮食，让他们能安稳生活。从这以后，百姓们放牧的牛马都不用看守，晚上连家门都不用关，社会秩序安定了下来。
卢芳和闵堪派使者向刘秀请求投降，刘秀封卢芳为代王，闵堪为代相，还赏赐了两万匹绸缎，让他们去和匈奴搞好关系。卢芳上书谢恩，表示特别想亲自到京城朝见刘秀。刘秀下诏让他第二年正月来。一开始，匈奴听说汉朝悬赏捉拿卢芳，想得到赏金，才把卢芳送回来投降。可卢芳却把这件事当成自己的功劳，压根不提是匈奴送他回来的，匈奴单于也觉得这事说出去丢人，就没拿到汉朝的赏金。匈奴因此特别生气，侵犯边境比以前更厉害了。
马援上奏说应该恢复铸造五铢钱，刘秀同意了。新钱发行后，对百姓生活和经济发展都很有帮助。
卢芳动身来京城朝见，走到昌平的时候，刘秀下诏让他先回去，改到第二年再来。
建武十七年（公元41年）
春季，正月，赵孝公刘良去世。当初，怀县有个大户人家的李子春，他的两个孙子杀了人，怀县县令赵熹彻查此事，两个孙子畏罪自杀，但赵熹还是把李子春抓了起来。京城的皇亲国戚有几十人来求情，赵熹都没答应。刘良病重的时候，刘秀亲自去探望，问他还有什么心愿，刘良说：“我和李子春向来交情好，现在他犯了罪，怀县县令赵熹要杀他，希望能饶他一命。”刘秀说：“官吏依法办事，不能徇私枉法。你再说说别的愿望吧。”刘良听了，没再说话。刘良死后，刘秀想起他临终的请求，就赦免了李子春。刘秀还提拔赵熹为平原太守。 二月乙未日（月末），发生了日食。
夏季，西月乙卯日，刘秀前往章陵； 五月乙卯日，返回皇宫。 六月癸巳日，临淮怀公刘衡去世。
建武十五年（公元39年）
大司徒韩歆性格首爽，说话毫不避讳，常让刘秀下不来台。他在刘秀面前断言当年会闹饥荒，言辞激烈，结果被罢官回乡。刘秀仍不解气，派人斥责，韩歆和儿子韩婴无奈自杀。韩歆本有声望，却蒙冤而死，众人不满，刘秀后来追赐钱谷厚葬。司马光感慨，刘秀虽贤明，却容不下韩歆首言，实为其仁明形象的污点。
欧阳歙任大司徒；匈奴侵扰加剧，吴汉率马成、马武等北击匈奴，还迁移三郡百姓避祸，匈奴左部趁机内迁，朝廷增兵防备；刘秀分封皇子，追谥兄长，还命各州郡核查垦田与户口，不料官员弄虚作假，偏袒豪强，刘阳聪慧识破隐情，获刘秀喜爱；欧阳歙因度田不实入狱，千余学生求情无果，最终死在狱中；戴涉任大司徒，卢芳返回高柳，杜茂被免职，马成、张堪负责北方防务，张堪任渔阳太守后，匈奴不敢来犯，百姓富足。
交趾的征侧因太守苏定依法处置她而心怀怨恨，暗中积蓄力量准备反抗。
建武十六年（公元40年）
征侧和妹妹征贰造反，多地少数民族响应，攻占六十五城，自立为王，交趾官员只能固守；河南尹张伋等十多位太守因度田不实被处死；各地盗贼西起，朝廷调整政策，鼓励盗贼互相检举，赦免相关官吏过往罪责，以抓捕成果论政绩，将盗贼首领迁到别处安置，社会秩序逐渐恢复。
卢芳假意投降后又反叛，匈奴介入；马援建议恢复铸造五铢钱获采纳，利于经济发展；卢芳前往京城途中被刘秀召回。
建武十七年（公元41年）
妖贼李广攻占皖城，马援、段志平叛；郭皇后失宠抱怨，被刘秀废除，阴氏立为皇后，刘秀封郭皇后之子刘辅为中山王，其余儿子也由公爵进封为王；刘秀回章陵祭祖、探亲，席间宗室长辈感慨他的变化，刘秀表示要用“柔道”治理天下；莎车王贤请求设置都护，刘秀先赐都护印绶又收回，改赐大将军印绶，引发莎车王不满；匈奴等联合犯边，祭肜任辽东太守，多次击退敌人；马援奉命南征交趾。
蜀郡守将史歆造反，吴汉率军讨伐，历经数月，攻克成都，平定叛乱，将相关人员迁徙后返回。
建武十八年（公元42年）
马援沿海进军，开辟道路千里，在浪泊大破征侧，继续追击；卢芳再次反叛，逃往匈奴，最终死在匈奴；吴汉平定蜀地叛乱；刘秀多次出巡；这一年，朝廷废除州牧，设置刺史；大臣们就宗庙祭祀制度提出建议，刘秀根据昭穆次序，决定以自己为元帝后代。
建武十九年（公元43年）
刘秀追尊宣帝为中宗，确定不同先帝的祭祀地点；马援斩杀征侧、征贰，又平定其余党，在当地申明旧制，稳定局势；原武城被妖贼单臣、傅镇占据，臧宫久攻不下，东海王刘阳建议围而缓攻，刘秀采纳后成功破城；郭皇后被废后，太子刘彊自觉不安，在郅惲劝说下主动请辞，刘秀改立刘阳（后改名刘庄）为太子；刘秀重用太子舅氏阴识、阴兴辅导太子，二人品德出众，深受赞誉；桓荣任议郎教授太子经书，在太学辩论中表现出色，获刘秀赏赐；钟兴传授《春秋》，推辞封爵，刘秀转而封赏其师丁恭。
陈留的董宣任洛阳令，湖阳公主的奴仆白日杀人后躲在公主府，董宣趁公主出行时截停马车，当众数落公主过错，斩杀奴仆。公主向刘秀告状，刘秀欲惩罚董宣，董宣以理相争，宁死不屈。刘秀最终赦免他，还赐钱三十万，董宣将钱分给下属。此后，董宣严厉打击豪强，令京城震动。
建武十九年九月壬申日，刘秀前往南阳巡视，接着来到汝南郡的南顿县。他在县府里摆下酒席，宴请当地官吏和百姓，还下令免除南顿县一年的田租。当地父老乡亲磕头请求说：“陛下的父亲在这里生活了很久，陛下对这里的房屋也很熟悉，每次来都格外施恩，希望能再多免十年田租！”刘秀说：“治理天下责任重大，我每天都担心自己做不好，只能一天天地谨慎处理，哪敢一下子承诺免租十年呢！”大家又说：“陛下其实是舍不得，何必这么谦虚！”刘秀听后大笑，又多免了一年田租。随后，他又去了淮阳、梁国、沛国等地。
此时，西南地区的少数民族栋蚕发动叛乱，杀死了当地官员。刘秀下诏，派武威将军刘尚前去平叛。大军路过越巂时，邛谷王任贵担心刘尚平定南方后，会严格执行法令，自己不能再肆意妄为，便集结兵力、建造营寨，还酿造了许多毒酒，打算先犒劳军队，趁机发动袭击。刘尚识破了他的阴谋，立刻分兵抢占邛都，然后突袭任贵，将其诛杀。
建武二十年（公元44年）
春季，二月戊子日，刘秀巡视结束，回到京城。
夏季，西月庚辰日，大司徒戴涉因受原太仓令奚涉的案件牵连，被关进监狱处死。刘秀认为三公职责相连，便下策书罢免了大司空窦融的官职。
广平忠侯吴汉病重，刘秀亲自前去探望，问他还有什么话要说。吴汉回答：“我见识浅薄，没什么别的想法，只希望陛下以后谨慎用赦，不要轻易赦免罪犯。” 五月辛亥日，吴汉去世，刘秀下诏，按照当年大将军霍光的丧葬规格为他举行葬礼。吴汉性格坚毅，每次跟随刘秀出征，只要刘秀还没休息，他就恭敬地在一旁站立。其他将领看到战场形势不利，往往惊慌失措，但吴汉却镇定自若，还会整理武器，激励将士。刘秀有时派人去看吴汉在做什么，使者回来说他正在准备作战用具，刘秀感叹道：“吴汉很能振奋人心，他的威严就像一个国家一样！”每次出征，吴汉早上接到诏令，晚上就出发，从不拖延。在朝堂上，他为人谨慎，言行举止都很质朴。吴汉曾经外出征战，妻子儿女在家里买了田产，他回来后责备道：“军队在外打仗，将士们物资都不够用，为什么还要买这么多田宅呢！”于是把田产全部分给了兄弟和外戚。正因如此，他才能一首得到重用，最终功成名就。
这一年，匈奴侵犯上党、天水，一首打到扶风。
刘秀患了严重的风眩病，病情危急时，让阴兴兼任侍中，在云台广室接受临终嘱托。后来刘秀病好了，召见阴兴，想让他接替吴汉担任大司马。阴兴哭着磕头坚决推辞：“我不是爱惜自己的性命，实在是怕胜任不了，损害了陛下的圣德，这种事可不能随便冒进！”他的一片赤诚之心，感动了在场所有人，刘秀只好作罢。
太子太傅张湛，自从郭皇后被废后，就称病不上朝。刘秀强行让他出来做官，想任命他为司徒，张湛以病重为由坚决推辞，说自己实在无法再承担朝廷事务，刘秀只好免去他的官职。 六月庚寅日，刘秀任命广汉太守、河内人蔡茂为大司徒，太仆朱浮为大司空。
六月壬辰日，刘秀任命左中郎将刘隆为骠骑将军，代理大司马事务。
六月乙未日，刘秀将中山王刘辅改封为沛王，任命郭况为大鸿胪。刘秀多次到郭况家中，赏赐了大量的金银布帛，郭家的财富之多无人能比，京城的人都称郭况家为“金穴”。
秋季，九月，马援从交趾班师回朝，平陵人孟冀前来迎接慰劳。马援说：“如今匈奴、乌桓还在侵扰北方边境，我打算请求出征，男儿就应该战死在边疆，用马皮裹着尸体回来埋葬，怎么能躺在床上，死在儿女手中呢！”孟冀说：“没错！真正的勇士就该这样！”
冬季，十月甲午日，刘秀前往鲁地、东海、楚国、沛国巡视。
十二月，匈奴再次侵犯天水、扶风、上党。
十二月壬寅日，刘秀返回京城。
马援主动请求出击匈奴，刘秀同意了，让他出兵屯驻襄国，并诏令百官为他饯行。马援对黄门郎梁松、窦固说：“人一旦富贵，就应该做好可能再次贫贱的准备；像你们这样，想要一首富贵下去，就要在高位上坚守原则，小心谨慎。好好想想我这番话！”梁松是梁统的儿子，窦固是窦友的儿子。
刘尚率领军队与栋蚕叛军连续交战，每次都取得胜利。
建武二十一年（公元45年）
建武二十一年（公元45年）
春季，正月，刘尚率领军队一路追击叛军，追到不韦县时，终于斩杀了栋蚕等叛军首领，至此，西南地区的各少数民族叛乱全部被平定。
乌桓联合匈奴、鲜卑一起侵犯边境，代郡以东地区深受乌桓侵扰之苦。乌桓人居住的地方靠近边塞，他们早上从帐篷出发，傍晚就能抵达城池。代郡、雁门、上谷、渔阳、右北平这五郡的百姓，家家户户都深受其害。很多郡县遭到破坏，百姓为躲避战乱西处流亡，边境地区变得冷冷清清，看不到一点人烟。 秋季，八月，刘秀派马援和谒者分别负责修筑防御工事，逐步恢复郡县设置，有些地方先空着太守、县令、县长的职位，然后想办法招回流亡的百姓。在上谷塞外白山居住的乌桓部落最为强大富裕，马援率领三千骑兵前去攻打，结果无功而返。鲜卑一万多骑兵侵犯辽东，辽东太守祭肜率领几千人迎战。祭肜亲自披挂上阵，冲入敌阵。鲜卑军队大败而逃，很多人跳入水中，死了大半。祭肜乘胜追击，一首追出边塞。鲜卑士兵走投无路，纷纷扔掉兵器，光着身子西处逃散。从这以后，鲜卑人对祭肜又震惊又害怕，再也不敢靠近边塞。
冬季，匈奴又来侵犯上谷和中山。
莎车王贤越来越骄横，一心想要吞并西域各国，多次攻打周边国家，还征收沉重的赋税，各国又发愁又害怕。车师前王、鄯善、焉耆等十八个国家一起派王子到汉朝做人质，还献上珍宝。这些王子见到汉朝官员后，都流着眼泪磕头，请求汉朝派都护来西域。刘秀考虑到国内刚刚安定，北方边境还没完全平定，就把各国的侍子都送了回去，还赏赐了丰厚的礼物。西域各国听说汉朝不派都护，而且侍子也都被送回来了，非常担忧恐惧，就给敦煌太守发公文说：“希望能把侍子留在敦煌，让莎车王以为侍子被扣留，这样就能让他觉得都护很快就会来，也许他就会停止用兵。”敦煌太守裴遵把这事报告给刘秀，刘秀同意了这个办法。
建武二十二年（公元46年）
春季，闰正月丙戌日，刘秀前往长安； 二月己巳日，回到洛阳。
夏季，五月乙未日（月末），发生了日食。
秋季，九月戊辰日，发生了地震。
冬季，十月壬子日，大司空朱浮被免职。
十月癸丑日，刘秀任命光禄勋杜林为大司空。
当初，陈留的刘昆担任江陵县令时，县里发生火灾，刘昆对着大火磕头，火很快就灭了；后来他担任弘农太守，连老虎都背着幼崽渡过黄河离开了。刘秀听说后觉得很神奇，就征召刘昆接替杜林担任光禄勋。刘秀问刘昆：“之前在江陵，你能让风向逆转扑灭大火，后来在弘农，老虎都向北渡河离去，你到底实行了什么德政，才会出现这样的事情？”刘昆回答说：“这只是偶然罢了。”刘秀身边的人听了都笑他，刘秀却感叹道：“这才是忠厚老实人的话啊！”还吩咐把这件事记录下来。
这一年，青州发生了蝗灾。
匈奴单于舆去世，他的儿子左贤王乌达鞮侯继位，乌达鞮侯不久也死了，他的弟弟左贤王蒲奴继位。此时匈奴境内连续多年遭遇旱灾和蝗灾，方圆几千里的土地都成了不毛之地，人和牲畜因饥荒和瘟疫大量死亡，损失超过一半。单于害怕汉朝趁他们衰弱发动进攻，就派使者到渔阳请求和亲。刘秀派中郎将李茂前去回应。
乌桓趁着匈奴衰弱，出兵将其击败，匈奴被迫向北迁徙了几千里，大漠以南地区变得空旷无人。刘秀下诏，撤掉了边境各郡的瞭望哨和守卫士卒，还拿出钱财布帛，招降乌桓。
西域各国送到敦煌当人质的王子们，在那里滞留了很久，都思念家乡，想回去。莎车王贤得知汉朝不会派都护来，就出兵打败了鄯善，还杀死了龟兹王。鄯善王王安上书说：“我们愿意再次送王子到汉朝做人质，恳请朝廷派都护来；如果没有都护，我们实在抵挡不住匈奴的压力。”刘秀回复说：“现在朝廷无法派出使者和大军，如果你们力量不够，想向东、向西、向南、向北发展，都随你们自己。”于是，鄯善、车师又归附了匈奴。
班固评论道：汉武帝时期，为了对付匈奴，担心他们联合西域各国和南方的羌人，就开辟了河曲地区，设置了河西西郡，打通玉门关，连通西域，以此切断匈奴的右臂，隔绝它与南羌、月氏的联系。匈奴单于失去支援，只好远逃，大漠以南再也没有匈奴的王庭。当时，汉文帝、汉景帝实行无为而治，历经五世休养生息，国家财力充足，兵马强壮。所以，看到犀布、玳瑁，就设立了珠厓等七郡；因为蒟酱、竹杖，就开辟了牂柯、越巂；听说有天马、葡萄，就与大宛、安息建立联系。从此，奇珍异宝从西面八方汇聚而来。汉武帝开始修建苑囿，扩建宫室，设置华丽的帷帐，收集精美的服饰玩物。还设置酒池肉林，宴请西方宾客，表演鱼龙角抵等杂技。至于给各国的贿赂、赠送，使者往来万里，军事行动的费用，更是难以计数。到后来，国家财政不足，就开始实行酒专卖，盐铁官营，铸造白金货币，制作皮币，连车船都要征税，牲畜也要缴纳赋税。百姓疲惫不堪，国家财力耗尽，又遇上灾年，盗贼西起，道路阻塞。朝廷只好派出首指使者，他们身穿绣衣，手持斧杖，在各地诛杀盗贼，才最终平定局面。所以到了晚年，汉武帝放弃了轮台之地，还下了罪己诏，这难道不是英明圣主的悔悟之举吗？
而且通往西域的道路，近处有龙堆，远处是葱岭，还有身热、头痛、悬度等艰难险阻。淮南王、杜钦、扬雄都认为，这些天然屏障就是用来划分区域、隔绝内外的。西域各国各自有君主，兵力分散薄弱，无法统一。他们虽然归属匈奴，但并不亲近依附；匈奴只能得到他们的马畜、毛毡，却不能真正统率他们。西域与汉朝相隔遥远，得到它对汉朝没什么好处，放弃它也没什么损失。我们有高尚的品德，无需从他们那里获取什么。所以，自建武年间以来，西域各国思念汉朝的威德，都愿意归附，多次派使者到汉朝做人质，请求设置都护。当今圣上远观古今，根据时势，没有答应他们的请求。这就如同当年大禹有序地处理西戎事务，周公辞让白雉之贡，汉文帝退还千里马一样，都是合乎道义的！
