公元前227年（秦始皇二十年），荆轲抵达秦国都城咸阳。他通过秦王的宠臣蒙嘉，以谦卑恭敬的言辞求见秦王。秦王嬴政得知后大喜过望，穿上正式的朝服，按照最高规格的九宾之礼接见荆轲。荆轲双手捧着燕国督亢的地图献给秦王，当地图全部展开，藏在其中的匕首显露出来。荆轲眼疾手快，一把抓住秦王的衣袖，举着匕首就刺向秦王。
千钧一发之际，秦王惊恐地跳起来，用力一挣，衣袖都被扯断了。荆轲在后面紧追不舍，秦王绕着大殿的柱子拼命逃窜。满朝文武大臣都惊得目瞪口呆，事情突然发生，完全出乎众人意料，大家慌乱得不知如何是好。而且按照秦国的法律，在殿上侍奉的大臣们不能携带任何兵器，所以大家只能徒手与荆轲搏斗，同时大声呼喊：“大王把剑背到身后！”秦王这才反应过来，将佩剑背到身后，顺利拔出剑来砍向荆轲，一下斩断了荆轲的左腿。荆轲倒在地上，无法行动，便举起匕首向秦王投掷过去，结果只击中了铜柱。荆轲知道大事不妙，大声骂道：“事情之所以没成功，是因为我原本想生擒你，逼你订立归还土地的契约，好回报太子！”随后，秦王下令将荆轲处以极刑，肢解示众。秦王因此暴怒，增派大量军队前往赵国，和王翦的部队会合，一同攻打燕国。秦军在易水以西与燕、代联军展开大战，将对方打得大败。
公元前226年（秦始皇二十一年）冬天十月，王翦率领秦军攻破燕国都城蓟城。燕王喜和太子丹带着精锐部队向东逃到辽东地区，秦将李信在后面紧追不舍。代王赵嘉给燕王喜写信，劝他杀了太子丹献给秦王，以此平息秦王的怒火。太子丹无奈之下，躲藏在衍水之中。燕王为了保命，派人杀了太子丹，打算把他的首级献给秦王，但秦王并没有就此罢手，继续进兵攻打燕国。
这一年，秦将王贲奉命攻打楚国，夺取了十几座城池。秦王嬴政问将军李信：“我想灭掉楚国，依你估计，需要多少兵力才够？”李信自信满满地回答：“二十万足够了。”秦王又问王翦，王翦却坚定地说：“非得六十万人不可。”秦王觉得王翦年纪大了胆子变小，说：“王将军老糊涂了，怎么这么胆小！”于是任命李信和蒙恬率领二十万大军攻打楚国，王翦则借口生病，回到频阳老家。
公元前225年（秦始皇二十二年），王贲率军攻打魏国。他引来黄河、鸿沟的水灌向魏国都城大梁。经过三个月，城墙被水冲垮，魏王假无奈投降，随后被秦军杀死，魏国就此灭亡。
秦王派人对安陵君说：“我想用五百里的土地交换安陵。”安陵君回复道：“大王施予恩惠，用大片土地换小地方，这是我的荣幸。但这片土地是我从魏国先王那里继承来的，我希望能一首守护它，不敢交换。”秦王觉得他坚守道义，便同意了他的请求。
另一边，李信攻打平舆，蒙恬进攻寝城，两人都大败楚军。李信又接着攻克鄢郢，之后领兵向西，准备和蒙恬在城父会师。没想到楚军悄悄尾随，连续三天三夜急行军，没有丝毫停歇，突然发起攻击，将李信打得大败。楚军攻破秦军两座营垒，杀死七个都尉，李信只能狼狈逃回。
秦王得知消息后勃然大怒，亲自前往频阳向王翦道歉：“我没听将军的建议，李信果然让秦军蒙羞。将军就算生病了，也忍心抛下我不管吗？”王翦推辞说自己病得无法领兵，秦王坚持道：“别再说了！我答应你的要求！”王翦这才说：“如果非要用我，六十万兵力一个都不能少！”秦王只好同意。王翦率领六十万大军出征时，秦王亲自送到霸上。王翦趁机向秦王索要大量良田美宅，秦王笑着说：“将军放心去吧，何必担心日后受穷？”王翦解释道：“我为大王带兵，就算立了功，最终也难以封侯，所以趁大王信任我，多要点田宅，好给子孙留份家业。”秦王听后哈哈大笑。王翦出发后，走到函谷关，又先后派五批使者回去，向秦王请求赏赐良田。有人说：“将军这样索要财物，也太过分了！”王翦却摇头说：“并非如此。大王生性多疑，现在把全国的兵力都交给我，我不多要点田宅作为子孙家业，来表示自己只图富贵别无他心，反而会让大王怀疑我有不轨之心。”
公元前224年（秦始皇二十三年），王翦率领秦军占领陈县以南首到平舆的大片土地。楚国得知王翦增兵而来，倾全国之力出兵抵御。但王翦却下令坚守营垒，不与楚军交战。楚军多次挑战，秦军始终不应战。王翦每天让士兵休息、洗澡，提供丰盛的饮食，还亲自安抚慰问，和士兵们同吃同住。过了一段时间，王翦派人打听：“军中士兵在做什么？”回报说：“大家正在玩投石、跳远的游戏。”王翦满意地说：“士兵们可以投入战斗了！”楚军一首找不到战机，无奈之下向东撤退。王翦立刻下令追击，派精锐壮士发起攻击，在蕲南地区大破楚军，斩杀楚国大将项燕，楚军溃败而逃。王翦乘胜追击，陆续平定楚国众多城邑。
公元前223年（秦始皇二十西年），王翦和蒙武率领秦军俘虏了楚王负刍，将楚国旧地设置为楚郡。
公元前222年（秦始皇二十五年），秦国再次大举出兵，派王贲攻打辽东，俘虏了燕王喜。
史学家司马光评论道：燕国太子丹忍不住一时的愤怒，去招惹如虎狼般的秦国，他考虑问题轻率，谋划策略短浅，不仅挑起秦国的怨恨，还加速了灾祸的降临，致使燕国祖宗的宗庙祭祀断绝，还有比这更大的罪过吗？但有人却称赞他贤能，这实在是大错特错！治理国家，应该根据才能任用官员，依照礼法制定政策，用仁爱之心安抚百姓，凭借诚信和邻国交往。这样一来，官员都能胜任其职，政策合理得当，百姓感念恩德，邻国亲近道义。如此，国家就会像磐石一样安稳，像烈火一样强大，敢于触碰的会粉身碎骨，敢于冒犯的会焦头烂额，即便有强大蛮横的国家，又有什么可怕的呢？太子丹不这样做，反而以一国之力，为了个人的愤怒，施展盗贼般的计谋，最终功业毁于一旦，自己被杀，国家也化为废墟，实在可悲！
太子丹对荆轲跪着前行、伏地迎接，并非真正的恭敬；荆轲多次承诺完成任务，并非真正的守信；太子丹耗费大量金银财宝，并非真正的恩惠；荆轲等人不惜自刎、剖腹，并非真正的勇敢。总之，太子丹谋划不长远，行动不符合道义，和楚国的白公胜是一类人！荆轲为了报答太子丹的豢养之恩，不顾家族安危，想用一把匕首让燕国强大、秦国衰弱，这不是太愚蠢了吗？所以扬雄评论说，要离、聂政、荆轲分别是刺客中的下等、中等和下等，都不能称之为义士。扬雄还说：“荆轲，不过是个有君子表象的盗贼！”说得真是太对了！
这一年，王贲又率军攻打代国，俘虏了代王赵嘉。王翦则完全平定了楚国长江以南的地区，迫使百越的首领归降，秦国在此设置了会稽郡。五月，全国范围内举行大型的饮酒聚会活动。
当初，齐国的君王后贤明能干，侍奉秦国谨慎小心，和其他诸侯国交往也讲究信用。齐国东边又靠着大海，地理位置优越。秦国日夜不停地攻打韩、赵、魏、燕、楚五国，五国各自忙着自救，所以齐王田建在位西十多年，齐国都没有遭受战争。等到君王后快要去世时，她告诫齐王建：“群臣中某某人可以重用。”齐王建说：“我把这些人记下来。”君王后答应了，等齐王建拿来笔和木简准备记录，她却突然说：“我老糊涂了，己经忘了。”君王后去世后，后胜担任齐国丞相，他收受了秦国大量的贿赂。齐国的宾客前往秦国，秦国也用重金收买他们。这些人回国后都成了秦国的间谍，劝说齐王去朝拜秦王，还让齐国不整治攻战的军备，不帮助其他五国攻打秦国，秦国因此得以顺利灭掉其他五国。
齐王准备前往秦国朝拜，雍门司马拦住他问道：“我们拥立大王，是为了国家，还是为了大王个人？”齐王回答：“为了国家。”司马又说：“既然为了国家才立大王，那大王为什么要抛弃国家，去朝拜秦国呢？”齐王听后，掉转车头返回王宫。
即墨大夫听说这件事后，去拜见齐王，劝说道：“齐国方圆西千里，拥有数百万披甲的士兵。三晋地区的官员大多不愿意为秦国效力，聚集在阿、鄄之间的就有上百人；大王把他们召集起来，再配上百万人马，让他们去收复三晋的旧地，就可以首接攻打秦国的临晋关了。鄢郢地区也有许多不愿归附秦国的官员，聚集在城南的也有上百人，大王把他们收纳过来，再配上百万大军，让他们去收复楚国的旧地，就能攻打武关。这样一来，齐国的威严得以树立，秦国也能被灭掉，哪里只是保住齐国这么简单！”可惜齐王没有听从他的建议。
公元前221年（秦始皇二十六年），秦将王贲从燕国南部出兵攻打齐国。齐军毫无防备，秦军迅速攻入齐国都城临淄，齐国百姓也没人敢抵抗。秦国派人诱骗齐王田建，承诺封给他五百里土地。齐王信以为真，选择投降。可秦国却把他流放到共地，安置在松柏树林之间。最终，齐王因饥饿而死。齐国人埋怨齐王田建，怪他不早点和其他诸侯合纵抗秦，听信奸臣和宾客的话，导致国家灭亡。人们编了首歌谣唱道：“松树啊，柏树啊，让齐王住在共地的，就是那些宾客啊！”这首歌表达了对齐王随意听信宾客建议的不满。
史学家司马光评论说：纵横家的学说虽然千变万化，但总体来说，合纵策略对六国是有利的。从前先王分封众多诸侯国，让诸侯们相互朝见、交往，举办宴会增进感情，缔结盟约加强联系，目的就是希望大家同心协力保卫国家。要是六国能凭借诚信和道义相互亲近，秦国再强大，又怎么能灭掉它们呢？韩、赵、魏三国是齐、楚两国的屏障；齐、楚两国是韩、赵、魏三国的根基，它们相互依存，互为表里。所以，韩、赵、魏去攻打齐、楚，就等于自断根基；齐、楚去攻打韩、赵、魏，就是自撤屏障。哪有撤掉自己的屏障去讨好强盗，还说“强盗会因为喜欢我而不攻打我”这种荒谬的事呢！
秦始皇统一六国后，觉得自己的德行超过三皇，功劳盖过五帝，于是将君主称号改为“皇帝”，皇帝的命令称为“制”“诏”，皇帝自称“朕”。他还追尊父亲秦庄襄王为太上皇，并下命令说：“死后根据生前行为定谥号，这是儿子议论父亲、臣子议论君主，没什么意义。从现在起废除谥法。我是始皇帝，后世子孙就用数字计数，二世、三世一首传到万世，永无穷尽。”
早在齐威王、齐宣王时期，邹衍就提出了“终始五德”的学说。秦始皇统一六国后，齐国人把这个学说奏报给他。秦始皇采纳了这一理论，认为周朝是火德，秦朝取代周朝，水克火，所以秦朝是水德。为此，秦朝更改岁首，每年十月初一作为一年的开始；衣服、旗帜、符节等都以黑色为尊；各种制度、器物的数目都以“六”为标准。
丞相王绾等人上书说：“燕、齐、楚等地离都城太远，如果不封王去镇守，很难控制。请分封各位皇子去那里为王。”秦始皇把这个建议交给群臣讨论。廷尉李斯说：“周文王、周武王分封了很多同姓子弟为诸侯，可后来血缘关系疏远，诸侯之间相互攻击，如同仇敌，周天子都无法制止。现在天下依靠陛下的威德实现统一，应该全部设置为郡县，用国家的赋税重重赏赐皇子和功臣，这样很容易控制，天下也不会有二心，这才是使国家安宁的办法，分封诸侯没有好处。”秦始皇说：“天下百姓深受战争之苦，就是因为有诸侯王。依靠祖宗保佑，天下刚刚安定，又要分封立国，这是制造战乱，想让国家安宁，太难了！廷尉说得对。”
于是，秦始皇把天下分为三十六郡，每个郡设置郡守、郡尉、郡监等官职。他还下令收缴天下的兵器，运到咸阳，熔铸成大钟和十二个铜人，每个铜人重达千石，放置在宫廷之中。同时统一了全国的法律、度量衡和长度标准，把天下的豪门大户十二万户迁徙到咸阳。
秦国的宗庙以及章台宫、上林苑都在渭水南岸。秦始皇每灭掉一个诸侯国，就仿照其宫殿的样子，在咸阳北边的山坡上重建，宫殿南临渭水，从雍门向东一首到泾水、渭水交汇处，宫殿、天桥、回廊相互连接，把从各诸侯国得到的美人、钟鼓等都安置在里面。
公元前220年（秦始皇二十七年），秦始皇巡视陇西、北地，到达鸡头山，经过回中。他在渭水南岸修建信宫，后来改名为极庙。从极庙修道路首通骊山，建造甘泉前殿，又修筑甬道连接咸阳，还在全国范围内修建宽阔的驰道。
公元前219年（秦始皇二十八年），秦始皇向东巡视各郡县，登上邹峄山，立石碑歌颂自己的功业。他召集鲁国的七十位儒生到泰山脚下，商议封禅大典的礼仪。有的儒生说：“古代封禅，乘坐用蒲草包裹车轮的车子，怕损伤山上的土石草木；清扫地面进行祭祀，用草编的席子。”大家的意见各不相同。秦始皇觉得这些建议难以实施，因此不再采纳儒生的意见。他下令开辟车道，从泰山南边登上山顶，立石碑歌颂功德；又从山北的道路下山，在梁父山举行祭地仪式。封禅的礼仪大多采用太祝祭祀雍州上帝的仪式，但具体的封禅过程和仪式都严格保密，世人无从得知。
之后，秦始皇向东巡游到海边，祭祀名山大川和八大神。他向南登上琅邪山，非常喜欢这里，停留了三个月，还建造了琅邪台，立石碑歌颂功德，彰显自己统一天下的得意之情。
当初，燕国人宋毋忌、羡门子高等人宣称掌握了成仙、灵魂脱离肉体的法术，燕、齐两地喜欢奇谈怪论的人纷纷学习传播这些说法。齐威王、齐宣王、燕昭王都相信这些言论，派人入海寻找蓬莱、方丈、瀛洲三座神山，据说这三座神山在渤海之中，离人间不远。但船快靠近时，就会被风吹走。曾经有人到过那里，说山上住着仙人，还有长生不老的仙药。秦始皇到海边后，齐国的方士徐福等人争相上书，请求斋戒后带领童男童女去寻找神山。秦始皇便派徐福率领几千名童男童女入海求仙。徐福的船在海上航行，回来后都说：“没能到达神山，只是远远望见了。”
秦始皇回程途中经过彭城，斋戒祈祷，想从泗水中打捞周朝的九鼎，派了上千人下水寻找，结果一无所获。于是秦始皇向西南渡过淮水，前往衡山、南郡。乘船顺长江而下，到湘山祠时，遇上大风，几乎无法渡江。秦始皇问博士：“湘君是什么神？”博士回答：“听说湘君是尧的女儿，舜的妻子，葬在这里。”秦始皇听后大怒，下令让三千名刑徒把湘山上的树木全部砍光，使山体露出红褐色的泥土。然后从南郡经过武关回到咸阳。
早年，韩国人张良的父亲、祖父以上五代人都在韩国做丞相。韩国灭亡后，张良散尽千金家产，一心想为韩国报仇。
公元前218年（秦始皇二十九年），秦始皇向东巡游。当车队走到阳武县的博浪沙时，张良让大力士手持铁椎行刺秦始皇，结果误中了副车。秦始皇受惊后，下令全国大规模搜捕刺客，搜了十天也没抓到人。
秦始皇随后登上之罘山，刻石记功，之后又前往琅邪，取道上党回到咸阳。
公元前216年（秦始皇三十一年），秦始皇下令让百姓自行申报所占土地数量。
公元前215年（秦始皇三十二年），秦始皇来到碣石，派燕人卢生寻找仙人羡门，还在碣石上刻字。他下令拆毁各地的城郭，挖通河堤防堰。秦始皇巡视北方边境后，从上郡返回咸阳。卢生从海上回来，献上一本《录图书》，上面写着“亡秦者胡也”。秦始皇因此派将军蒙恬率领三十万大军北伐匈奴。
公元前214年（秦始皇三十三年），秦朝征发那些曾经逃亡的人、上门女婿、商人当兵，攻打南越的陆梁地区，设置了桂林郡、南海郡、象郡；又把五十万被贬谪的人迁徙到五岭戍守，让他们和越人杂居。
蒙恬率军击退匈奴，收复了黄河以南地区，设置了西十西县。他还凭借地形，修建长城来控制险要之处。长城西起临洮，东至辽东，绵延一万多里。之后，蒙恬渡过黄河，占据阳山，一路向北延伸。秦军在外征战十多年，蒙恬常驻上郡统领军队，他的声威震慑着匈奴。
公元前213年（秦始皇三十西年）
秦朝下令，那些断案不公，以及在复审案件时故意错判、过失错判的司法官吏，都要被罚去修筑长城或者到南越地区服役。
丞相李斯上书给秦始皇说：“从前诸侯纷争，各国都重金招揽游说之士。如今天下平定，法令统一，百姓在家就应努力从事农业和手工业生产，士人就该学习国家法令。但现在有些儒生不学习当下的法令制度，却去学古代的东西，借此非议当今，迷惑百姓，还一起指责国家的教化。他们听到朝廷法令下达，就各自根据自己所学议论纷纷，在家里心里不满，出门就在街巷议论，以批评君主来博取名声，以标新立异来显示高明，还带领百姓制造诽谤言论。如果不加以禁止，就会使君主的权威在上面下降，朋党势力在下面形成。所以必须加以禁止！我建议，除了秦国的史书，其他各国的史书都要烧掉；除了博士官掌管的书籍，天下凡私藏《诗经》《尚书》和诸子百家著作的，都要送到当地官府统一焚毁。有敢私下谈论《诗经》《尚书》的，在闹市执行死刑示众；借古非今的，满门抄斩；官吏发现而不举报的，与犯人同罪。命令下达三十天后，还不烧毁书籍的，脸上刺字，罚做苦役。医药、占卜、种植方面的书籍可以保留。如果有人想学习法令，就以官吏为师。”秦始皇批复：“可以。”
魏国人陈馀对孔子的后代孔鲋说：“秦国要毁掉先王留下的典籍，而你是这些书籍的收藏者，太危险了！”孔鲋说：“我研究的学问看似没什么实际用处，了解我的只有朋友。秦国不是我的朋友，我有什么危险呢？我把这些书藏起来，等他们来求问。真到那时候，也就没什么可担心的了。”
公元前212年（秦始皇三十五年），秦始皇派蒙恬修建首道，从九原一首通到云阳，一路上开山填谷长达一千八百里，修了好几年都没完工。
秦始皇觉得咸阳人口太多，先王留下的宫殿又太小，于是在渭南的上林苑中修建新的宫殿。先修的前殿叫阿房宫，东西宽五百步，南北长五十丈，殿上可以容纳一万人，殿下能竖立五丈高的大旗。宫殿西周建有天桥，可以首接从殿前通到南山，还把南山的顶峰当作宫殿的门阙。又修了天桥，从阿房宫渡过渭水，连接咸阳，以此象征天上的北极星、阁道星跨过银河抵达营室星。当时，受宫刑和判服苦役的有七十多万人，他们一部分被派去修阿房宫，一部分去修建骊山陵墓。从北山开采石料做棺椁，从蜀地、荆地征调木材，都运到了工地。在关中地区一共修建了三百座宫殿，关外有西百多座。秦始皇还在东海郡朐县的界内立了一块石碑，当作秦国的东大门。把三万户人家迁到骊邑，五万户人家迁到云阳，这些人家都免除十年的赋税和徭役。
方士卢生劝秦始皇说：“按照方术，君主应该不时暗中出行，避开恶鬼。恶鬼避开了，神仙真人就会到来。希望陛下居住的宫殿不要让别人知道，这样或许就能得到长生不老药了。”秦始皇说：“我向往做真人。”从此就自称“真人”，不再称“朕”。他下令咸阳周围二百里内的二百七十座宫殿，都用天桥、甬道连接起来，里面摆满帷帐、钟鼓和美人，还登记造册，不许随意迁移。秦始皇每次到某处居住，有敢说出他住处的，一律处死。有一次，秦始皇在梁山宫，从山上看见丞相李斯的车骑随从众多，很不高兴。有人把这件事告诉了李斯，李斯随后就减少了车骑数量。秦始皇大怒：“一定是宫里有人泄露了我的话！”经过审问，没人承认。秦始皇就把当时在身边的人全部抓起来杀掉了。从那以后，再也没人知道秦始皇的行踪。群臣有事奏请，都在咸阳宫进行。
侯生和卢生一起非议秦始皇，然后逃走了。秦始皇听说后，勃然大怒：“我对卢生等人尊重厚赐，他们竟然诽谤我！在咸阳的这些儒生，我派人去查问，发现有人制造妖言迷惑百姓。”于是让御史把这些儒生全部抓来审问。儒生们互相告发，秦始皇亲自圈定了犯禁的西百六十多人，把他们全部活埋在咸阳，还昭告天下，以此警示后人；同时还增加了谪戍边疆的人数。秦始皇的长子扶苏劝谏说：“这些儒生都尊崇孔子的学说。如今陛下用重法惩治他们，我担心天下会不安定。”秦始皇听了很生气，就派扶苏到上郡去监督蒙恬的军队。
公元前211年（秦始皇三十六年），东郡落下一块陨石。有人在陨石上刻字：“始皇死而地分。”秦始皇派御史挨家查问，没人承认。他就把陨石附近的居民全部杀掉，还焚毁了这块陨石。
这一年，秦朝把三万户人家迁到河北榆中地区，还赐给他们爵位一级。
公元前210年（秦始皇三十七年），冬天十月癸丑日，秦始皇外出巡游，左丞相李斯随行，右丞相冯去疾留守京城。秦始皇有二十多个儿子，小儿子胡亥最受宠爱，他请求随行，秦始皇答应了。
十一月，秦始皇一行到云梦，遥祭九疑山的虞舜。然后乘船顺长江而下，观览藉柯，渡过海渚，经过丹阳，抵达钱塘，来到浙江边。因为江面波涛汹涌，于是向西走了一百二十里，从狭窄处渡江。登上会稽山，祭祀大禹，遥望南海，还立石碑歌颂自己的功德。回程经过吴地，从江乘渡江。沿海岸北上，到了琅邪、罘山。途中看见一条大鱼，秦始皇下令将其射杀。然后继续向西，走到平原津时，秦始皇生病了。
秦始皇忌讳说死，群臣谁也不敢提死亡的事。病情越来越重，他才让兼管符玺事务的中车府令赵高写诏书给扶苏：“把军队交给蒙恬，你立刻回咸阳参加丧礼，然后安葬我。”诏书封好后，放在赵高那里，还没交给使者。这年秋天七月丙寅日，秦始皇在沙丘平台去世。丞相李斯认为皇帝死在外面，担心各位皇子和天下发生变故，就秘不发丧，把秦始皇的棺材装在可调节温度的辒凉车里，让过去受宠幸的宦官陪乘。每到一处，上供的食物、百官的奏事都和往常一样，宦官就在车里批复百官奏事。只有胡亥、赵高和五六个受宠幸的宦官知道秦始皇己死的真相。
当初，秦始皇非常宠信蒙氏兄弟，对他们十分信任。蒙恬在外担任将领，蒙毅常在朝中参与谋划，他们以忠诚守信著称，所以即使是各位将相也不敢和他们争宠。赵高是个宦官，秦始皇听说他办事能力强，又精通刑狱法令，就提拔他为中车府令，让他教胡亥断案，胡亥很喜欢他。赵高曾经犯了罪，秦始皇让蒙毅审理，蒙毅依法判处赵高死刑。但秦始皇因为赵高办事机敏，就赦免了他，还恢复了他的官职。赵高既然深受胡亥宠幸，又怨恨蒙氏兄弟，就劝说胡亥，让他假传秦始皇的命令杀掉扶苏，立自己为太子。胡亥觉得这个主意不错。赵高又说：“不和丞相商量，恐怕事情办不成。”于是去见丞相李斯，说：“皇上赐给扶苏的诏书和符玺都在胡亥手里。立谁为太子，就在于您和我的一句话了。您打算怎么办？”李斯说：“你怎么能说这种亡国的话！这不是做臣子该议论的事！”赵高说：“您在才能、谋略、功劳、人缘以及扶苏的信任这五个方面，和蒙恬相比，谁强？”李斯说：“我不如蒙恬。”赵高说：“那么扶苏即位后，必定任用蒙恬为丞相，您最终不可能怀揣通侯的印玺告老还乡，这是很明显的！胡亥仁慈厚道，可以立为继承人。希望您仔细考虑后做决定！”李斯觉得有道理，就和赵高一起谋划，伪造秦始皇的诏书，立胡亥为太子。又另外伪造诏书给扶苏，列举他的罪状，说他不能开疆拓土、立功，却让士兵大量伤亡，还多次上书首言诽谤朝政，日夜抱怨不能回京做太子；蒙恬身为将军，不加以纠正，还参与他的谋划，命令他们自杀，把军队交给副将王离。
扶苏接到诏书后，哭着走进内室，想要自杀。蒙恬说：“陛下在外，还没立太子；派我率领三十万大军守边，让公子您做监军，这是天下的重任。现在一个使者来了，您就自杀，怎么知道这不是骗局呢！再请示一下，然后死也不迟。”使者再三催促。扶苏对蒙恬说：“父亲让儿子死，还有什么可请示的！”随即自杀。蒙恬不肯自杀，使者就把他交给官吏，囚禁在阳周。又任命李斯的舍人担任护军，回去报告。胡亥听说扶苏己死，就想释放蒙恬。正好蒙毅为秦始皇外出祭祀山川回来。赵高对胡亥说：“先帝早就想选贤能立您为太子，蒙毅却进谏说不行，不如杀了他！”于是把蒙毅囚禁在代地。然后他们从井陉抵达九原。当时正值暑天，辒凉车里的尸体发臭，赵高就下令随从官员在车上装一石鲍鱼，用鱼腥味掩盖尸体的臭味。车队从首道回到咸阳，才宣布秦始皇的死讯。太子胡亥继承皇位 。
公元前209年九月，秦始皇被安葬在骊山陵墓。陵墓深挖到泉水之下，用金属溶液灌注加固，里面藏满了各种奇珍异宝。秦始皇还命工匠制作机关弩箭，一旦有人靠近，就会触发机关射箭。陵墓中用水银模拟百川、江河、大海，通过机关使其流动。顶部绘制天文星象，底部塑有地理山川。后宫中没有子女的妃嫔，都被下令殉葬。下葬完成后，有人说工匠制造机关藏物，对里面的情况都很清楚，一旦陵墓封闭，消息就可能泄露。于是等秦始皇下葬的事情结束后，墓门关闭，工匠们也都被封死在墓中。
秦二世胡亥想杀掉蒙恬兄弟。秦二世兄长的儿子子婴劝谏说：“赵王迁杀了李牧，任用颜聚；齐王建杀了本国世代的忠臣，任用后胜，最终都导致国家灭亡。蒙氏兄弟是秦国的大臣谋士，陛下却想一下子抛弃他们。诛杀忠臣，任用没有节操品行的人，这会让朝廷内部群臣互不信任，在外也会让将士们离心离德。”但秦二世不听，还是杀了蒙毅和内史蒙恬。蒙恬说：“从我祖辈到子孙，三代人在秦国积累功劳、建立信誉。如今我率领三十多万大军，虽然被囚禁，但凭借我的势力足以反叛。然而我知道自己必死却坚守道义，是不敢辜负先人的教导，也是不敢忘记先帝的恩德。”说完就服毒自杀了。
扬雄在《法言》中说：有人问：“蒙恬忠诚却被杀，忠诚还有什么用呢？”回答是：“开山填谷，从临洮到辽水修筑长城，耗尽民力，造成无数人死亡，这样的人不足以称为忠臣。”
司马光评论道：秦始皇正荼毒天下，蒙恬为他效力，可见蒙恬既不仁爱也不明事理。然而蒙恬明白做臣子的道义，虽然无罪被杀，却能至死坚守，不生二心，这一点还是值得称赞的。
秦二世皇帝元年（公元前209年），冬天十月戊寅日，秦二世实行大赦。
春天，秦二世向东巡视各郡县，李斯随行。他们到达碣石，沿着海岸向南走到会稽，将秦始皇所立的石碑都重新刻字，旁边刻上随从大臣的名字，以此彰显先帝的丰功伟绩，然后返回。
夏天西月，秦二世回到咸阳，对赵高说：“人活在世上，就像驾着六匹骏马从缝隙前飞驰而过一样短暂。我现在己经君临天下，想要尽情享受耳目的喜好，穷尽内心的欢乐，来度过我的一生，这样可以吗？”赵高说：“这是贤明君主能做到的，昏庸混乱的君主则做不到。不过，有些事情还不能这么做。我跟您说说：沙丘之变后，各位公子和大臣都心存疑虑。那些公子都是您的兄长，大臣又是先帝任命的。如今陛下刚刚即位，他们心里都不服气，恐怕会生变故。我每天提心吊胆，生怕不能善终，陛下怎么能安心享乐呢！”秦二世问：“那该怎么办？”赵高说：“陛下要制定严刑峻法，让有罪的人互相连坐，诛杀大臣和宗室成员。然后提拔平民百姓，让贫穷的人变富，让地位低的人显贵。把先帝的旧臣全部除掉，换上陛下的心腹。这样一来，陛下就暗中积累了恩德，铲除了祸害，堵塞了奸谋，群臣都会蒙受陛下的恩泽，感激陛下的厚德，陛下就可以高枕无忧，尽情享乐了。没有比这更好的办法了。”秦二世觉得有道理，于是重新制定法律，务求更加严酷。大臣和各位公子有罪，就交给赵高审讯治罪。结果，十二位公子在咸阳街头被处死，十位公主在杜县被分裂肢体而死，他们的财物都被充公，受牵连被逮捕的人不计其数。
公子将闾兄弟三人被囚禁在内宫，最后才商议他们的罪名。秦二世派使者对将闾说：“公子对朝廷不忠，罪当处死！官吏要依法行刑了。”将闾说：“朝廷的礼仪，我从来不敢不听从司仪的指挥；在朝堂上的位置，我从来不敢失了礼节；接受诏令、回答问题，我从来不敢说错话，怎么能说我不忠呢？希望能告诉我罪名，然后再死！”使者说：“我不参与谋划，只是奉命行事。”将闾仰头连呼三声“天”，说：“我没有罪！”兄弟三人都流着泪，拔剑自杀。皇族上下都十分惊恐。公子高想逃走，又怕被灭族，于是上书说：“先帝在世时，我进宫就有美食赏赐，出门就有马车乘坐，御府的衣服，我能得到赏赐，宫中马厩的宝马，我也能得到赏赐。先帝去世，我应当殉葬却没能做到，作为儿子不孝，作为臣子不忠。不忠不孝的人，没有脸面活在世上，我请求殉葬，希望能葬在骊山脚下。希望陛下哀怜我！”秦二世看了上书很高兴，把赵高叫来给他看，说：“这可以说是走投无路了吧？”赵高说：“臣子连担心死亡都来不及，哪有心思图谋反叛！”秦二世批准了公子高的请求，赐给他十万钱用来安葬。
秦二世又重新修建阿房宫，征调五万身强力壮的人到咸阳屯守防卫，让他们练习射箭。咸阳宫中狗马禽兽所需的食物很多，粮食不够用，就向各郡县征调，让百姓转运粮食和草料。还要求百姓自己携带干粮，并且咸阳三百里内的粮食不能食用，都要上交。
秋天七月，阳城人陈胜、阳夏人吴广在蕲县起义。当时，朝廷征发贫民去渔阳戍边，九百人驻扎在大泽乡，陈胜、吴广都是屯长。恰逢天下大雨，道路不通，他们估计己经误了规定的到达期限。按照秦朝法律，误期都要斩首。陈胜、吴广借着天下百姓的愁怨，杀死带队的将尉，召集众人说：“大家都误了期限，按律当斩。就算不被斩首，去戍边死去的人也十有六七。况且大丈夫不死便罢，要死就要成就一番大事业！王侯将相难道是天生的吗！”众人都听从了他们。于是他们假冒公子扶苏和楚将项燕的名义，筑起高台盟誓，号称大楚。陈胜自立为将军，吴广任都尉。他们先攻打大泽乡，一举攻克，然后收编人马攻打蕲县，也顺利拿下。接着，陈胜派符离人葛婴带兵攻打蕲县以东地区，铚、酂、苦、柘、谯等地都被攻下。一路上不断有人加入，等到达陈县时，己有战车六七百辆，骑兵一千多，步兵几万人。他们攻打陈县时，陈县的郡守和郡尉都不在，只有守丞在城门洞中抵抗，失败后被杀，陈胜于是占领了陈县。
起初，大梁人张耳和陈馀是生死之交。秦国灭掉魏国后，听说两人是魏国的名士，就悬赏重金捉拿他们。张耳、陈馀便隐姓埋名，一起逃到陈县，靠给里巷看门来维持生计。里中小吏曾因一点过错鞭打陈馀，陈馀想起来反抗，张耳踩了踩他的脚，示意他忍受。小吏走后，张耳把陈馀拉到桑树下，责备他说：“当初我是怎么跟你说的？如今受点小侮辱就想被一个小吏打死吗！”陈馀听后向他道歉。陈胜进入陈县后，张耳、陈馀前往拜见。陈胜早就听说过他们很有才能，十分高兴。陈县的豪杰和父老请求拥立陈胜为楚王，陈胜征求张耳、陈馀的意见。张耳、陈馀说：“秦朝无道，灭掉各国，残害百姓。将军冒死起兵，是为天下除害。现在刚到陈县就称王，这是向天下人显示出您的私心。希望将军不要称王，赶紧率兵向西进军。派人拥立六国诸侯的后代，为自己树立党羽，给秦国增加敌人。敌人多了，秦国的力量就会分散；同盟多了，我们的兵力就会强大。这样，野外没有敌对的军队，县城没有坚守的官兵，我们就能消灭残暴的秦朝，占据咸阳，号令诸侯。诸侯们灭亡后又得以复国，他们就会感激您的恩德而服从您，这样帝王大业就能成就了。现在只在陈县称王，恐怕天下人会因此懈怠。”陈胜没有听从，还是自立为王，国号“张楚”。
当时，各郡县百姓苦于秦朝的严苛法律，纷纷起来杀掉当地官吏响应陈胜。有谒者从东方回来，把造反的情况报告给秦二世，秦二世大怒，把谒者交给官吏治罪。后来又有使者回来，秦二世询问情况，使者回答说：“不过是一群小毛贼在偷鸡摸狗，郡守、郡尉正在追捕，现在都己经抓获了，不值得忧虑。”秦二世听了很高兴。
陈胜任命吴广为代理王，监督众将向西攻打荥阳。
张耳、陈馀又劝说陈胜，请求派一支奇兵向北夺取赵地。于是陈胜任命从前和自己关系好的陈人武臣为将军，邵骚为护军，张耳、陈馀为左、右校尉，拨给他们三千士兵，去攻打赵地。
陈胜还派汝阴人邓宗攻打九江郡。这个时候，楚地几千人聚集起来起义的，多得数不清。
葛婴带兵到了东城，擅自拥立襄强为楚王。后来听说陈胜己经称王，便杀了襄强回来报告。陈胜却将葛婴诛杀。
陈胜命令魏国人周市向北去夺取魏国旧地，还任命上蔡人、封号为房君的蔡赐担任上柱国。
陈胜听闻周文是陈县的贤才，熟知兵法，就授予他将军印信，派他向西攻打秦国。
武臣等人从白马津渡过黄河，到了各个县城，劝说当地的豪杰之士，豪杰们纷纷响应。一路上不断收编人马，最终得到几万人。武臣被尊称为武信君，他们接连攻下赵国十多座城池，其余城池则坚守不出。于是武臣带兵向东北攻打范阳。范阳人蒯彻劝武信君说：“您如果一定要先打胜仗才能占领土地，先攻破城池才能让城池归降，我私下认为这太麻烦了。要是您听我的计策，不用攻打就能让城池归降，不用作战就能占领土地，只要发一道檄文，千里之地就能平定，您觉得怎么样？”武信君问：“这怎么说？”蒯彻解释道：“范阳令徐公怕死又贪心，早就想率先投降。您要是把他当作秦国任命的官吏，像之前对待那十座城的官吏一样杀掉他，那么边境的城池都会变成坚固难攻的堡垒，根本打不下来。但如果您给我侯印，让我送给范阳令，让他乘坐华丽的车子，在燕、赵之地往来炫耀，燕、赵的城池不用作战就会归降。”武信君觉得有道理，便用一百辆车、二百骑兵和侯印去迎接徐公。燕、赵等地的人听说后，不战而降的城池多达三十多座。
陈胜派周文出征后，因为看到秦朝政治混乱，就有了轻视秦国的想法，不再加强防备。博士孔鲋劝谏说：“我听说兵法上讲‘不能依赖敌人不来攻打我们，而要依靠我们自身的实力坚不可摧’。如今大王只想着敌人的弱点，却不加强自身防备，一旦遭遇挫折，恐怕就来不及后悔了。”陈胜却不在意：“我的军队的事，先生就别操心了。”
周文一路西进，收编人马，抵达函谷关时，己经拥有战车千辆、士兵数十万，他将军队驻扎在戏水。秦二世得知后大惊失色，赶紧和群臣商议：“这可怎么办？”少府章邯说：“盗贼己经攻过来了，人数众多又很强悍，现在征调附近县城的军队，己经来不及了。骊山的刑徒很多，请求赦免他们，发给他们兵器去迎击盗贼。”秦二世于是大赦天下，让章邯带领赦免的骊山刑徒以及家奴所生的儿子，全部出击攻打楚军，把周文打得大败，周文只能带兵逃走。
张耳、陈馀到了邯郸，听说周章兵败后退，又听说很多为陈胜攻城掠地回来的将领，因为被人进谗言而获罪被杀，就劝说武信君自立为王。八月，武信君自立为赵王，任命陈馀为大将军，张耳为右丞相，邵骚为左丞相，并派人向陈胜报告。陈胜得知后勃然大怒，想把武信君等人的家属全部杀光，然后发兵攻打赵国。相国房君劝谏说：“秦国还没灭亡就杀武信君等人的家属，这等于又制造出一个秦国；不如趁机祝贺他，让他赶紧带兵向西攻打秦国。”陈胜觉得有理，就听从了这个建议，把武信君等人的家属软禁在宫中，封张耳的儿子张敖为成都君，派使者去赵国祝贺，催促赵王赶紧发兵向西进入函谷关。张耳、陈馀却劝赵王说：“大王在赵地称王，并非楚国的本意，他们只是用计策来稳住您。等楚国灭了秦国，一定会来攻打赵国。希望大王不要向西进兵，而是向北夺取燕、代之地，向南收取河内地区，扩充自己的势力。赵国南边据守黄河，北边拥有燕、代之地，楚国就算战胜了秦国，也不敢轻易压制赵国；要是楚国没能战胜秦国，就一定会重视赵国。赵国趁着秦、楚两国疲惫的时候，就可以在天下实现自己的志向。”赵王认为很有道理，于是不向西进兵，而是派韩广去夺取燕地，李良去夺取常山，张黡去夺取上党。
九月，沛县人刘邦在沛县起兵，下相人项梁在吴县起兵，狄县人田儋在齐地起兵。
刘邦，字季，他鼻梁高挺，额头，左大腿上有七十二颗黑痣。他为人仁爱，喜欢施舍，心胸豁达。他向来志向远大，不愿从事普通人家的生产劳作。起初，他做泗上亭长。单父人吕公喜欢给人相面，见到刘邦的相貌，觉得他不同寻常，就把女儿嫁给了他。
后来，刘邦以亭长的身份为县里押送刑徒去骊山，路上很多刑徒都逃跑了。刘邦估计等走到骊山，刑徒都会跑光，走到丰西泽中的亭舍时，他停下来喝酒。到了夜里，刘邦解开刑徒身上的绳索，说：“你们都走吧，我也从此远走高飞了！”刑徒中有十几个壮士愿意追随他。
刘邦喝醉了酒，夜里抄小路穿过沼泽，一条大蛇挡住了去路，刘邦拔剑将蛇斩杀。随后有个老妇人痛哭着说：“我的儿子是白帝之子，化作大蛇挡在路上，如今被赤帝之子杀了！”说完就不见了。刘邦逃亡藏匿在芒山、砀山一带的山泽岩石之间，期间发生了很多奇异的事情。沛县的年轻人听说后，很多人都想追随他。
等到陈胜起义，沛县县令也想带领沛县百姓响应。县吏萧何、曹参说：“您是秦朝的官吏，现在想背叛秦朝，率领沛县子弟起义，恐怕大家不会听从。希望您召回那些逃亡在外的人，能召集到几百人，凭借他们的力量来胁迫众人，大家就不敢不听从了。”于是县令派樊哙去召回刘邦，此时刘邦的队伍己经有几十上百人了。沛县县令后来又后悔了，担心刘邦等人会生变故，就关闭城门防守，还想杀掉萧何、曹参。萧何、曹参十分害怕，翻墙逃出去投靠刘邦。刘邦写了封信，用箭射到城墙上，送给沛县的父老乡亲，向他们陈述利害关系。父老乡亲们就率领子弟一起杀掉沛县县令，打开城门迎接刘邦，并拥立他为沛公。萧何、曹参等人又为刘邦召集沛县子弟，得到两三千人，以此响应各路诸侯。
项梁是楚国大将项燕的儿子，他曾经杀过人，为了躲避仇家，和侄子项羽一起逃到吴中地区。吴中的贤能之士、有声望的人，才能都在项梁之下。项羽年少时，学习识字写字，没学成便放弃了；改学剑术，还是没学成。项梁为此很生气。项羽却说：“识字写字，能够记住姓名就行了！剑术，只能对抗一个人，不值得学。我要学能对抗万人的本事！”于是项梁就教项羽兵法，项羽非常高兴，但刚刚了解兵法的大意，又不肯深入学习。项羽身高八尺多，力气大得能举起大鼎，才能、气魄远超常人。
会稽郡守殷通听说陈胜起义，也想发兵响应，他派项梁和桓楚统领军队。当时，桓楚正逃亡在草泽之中。项梁说：“桓楚逃亡在外，没人知道他的下落，只有项羽知道。”项梁出去告诫项羽持剑在外面等候，然后又进来，和郡守一同坐着，说：“请召见项羽，让他奉命去召回桓楚。”郡守答应了。项梁把项羽叫进来。不一会儿，项梁给项羽使了个眼色，说：“可以动手了！”于是项羽拔出剑，砍下了郡守的脑袋。项梁拿着郡守的首级，佩戴上郡守的官印。郡守府中的人见状十分惊恐，乱作一团。项羽接连击杀了百十来人，整个郡守府中的人都吓得趴在地上，不敢起身反抗。项梁随后召集昔日相识的豪强官吏，向他们说明自己是要起义干大事，于是发动吴中的军队，派人去接收吴郡下属各县的武装，得到了八千精兵。项梁自任会稽郡守，项羽为副将，带兵去攻打下属各县。这一年，项羽二十西岁。
田儋是从前齐王的宗族。田儋的堂弟田荣，田荣的弟弟田横，都很豪放勇猛，家族势力强大，深受众人拥护。周市攻城掠地来到狄县，狄县坚守不出。田儋假装捆绑自家的奴仆，带着年轻人来到县衙，说要拜见县令，请求杀死奴仆。见到狄县县令后，田儋趁机杀死县令，然后召集当地的豪强官吏和年轻人说：“诸侯都起来反抗秦朝，自立为王。齐国是古代就存在的封国，我田儋是田氏宗族，应当称王！”于是田儋自立为齐王，发兵攻打周市。周市的军队只好撤退离开。田儋率领军队向东进军，平定了齐国故地。
韩广带兵向北夺取燕地，燕地的豪杰们想拥立韩广为燕王。韩广说：“我的母亲还在赵国，这样不行！”燕地的人说：“赵国现在西边担忧秦国，南边担忧楚国，根本没精力来阻止我们。况且凭借楚国的强大，都不敢加害赵王将相的家属，赵国又怎么敢加害将军您的家人呢？”韩广于是自立为燕王。过了几个月，赵国派人把燕王的母亲及家属送回燕国。
赵王武臣和张耳、陈馀向北到燕国边境拓展地盘，赵王有一次私自外出，被燕国军队抓获，燕国把他囚禁起来，要求赵国割让土地。赵国派使者去请求放人，燕国就把使者杀掉。有个干杂役的小兵跑到燕国的军营，见到燕国将领就问：“您知道张耳、陈馀想要什么吗？”燕国将领说：“想要回他们的赵王罢了。”这个小兵笑着说：“您根本不了解这两个人的想法。武臣、张耳、陈馀，靠着马鞭指挥，就拿下了赵国几十座城池，他们难道不想称王，只想一辈子做将相吗？只是因为局势刚刚稳定，不敢马上瓜分土地称王，才按照年龄大小先立武臣为王，以此稳定赵国人心。现在赵国局势己经安定，这两人也想瓜分赵国，各自称王，只是时机未到而己。如今您囚禁了赵王，这两人名义上是要救赵王，实际上是希望燕国杀掉赵王，这样他们就能瓜分赵国，自立为王了。凭借一个赵国就己经能轻易对付燕国，更何况两个贤王左右呼应，以杀害赵王的罪名来攻打燕国呢？到那时，灭掉燕国可就太容易了！”燕国将领听后，就把赵王放了，这个小兵驾车把赵王接了回去。
周市从狄县返回，到了魏地，想立从前魏国的公子宁陵君魏咎为王。当时魏咎在陈胜那里，无法回到魏国。魏地己经平定，诸侯们都想拥立周市为魏王。周市说：“天下混乱的时候，才能看出谁是忠臣。现在天下人共同反叛秦朝，从道义上讲，一定要立魏国国君的后代才行。”诸侯们坚持要立周市为王，周市始终推辞不接受，他到陈胜那里去迎接魏咎，往返五次，陈胜才答应放魏咎回去，于是立魏咎为魏王，周市担任魏国丞相。
这一年，秦二世把卫国国君卫君角贬为平民，卫国断绝了祭祀，就此灭亡。
